化学药品与弹性体密封件相容性 研究技术指导原则（试行）

1. 概述

本指导原则所述的弹性体密封件主要指药品包装系统中直接接触药品的橡胶密封件、热塑性弹性体（Thermoplastic Elastomer, TPE）密封件（以下简称密封件）。作为药品包装组件，密封件一方面应满足包装系统对密封性的要求，为药品提供保护并符合包装预期的使用功能；另一方面还应与药品具有良好的相容性，即不可引入存在安全性风险的浸出物，或浸出物水平符合安全性要求，且不会因为吸附药品中的有效成分或功能性辅料，影响药品的质量、疗效和安全性。

本指导原则沿用和参考了原国家食品药品监督管理局印发的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》（国食药监注〔2012〕267号）和原国家食品药品监督管理总局发布的《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第40号）的思路，借鉴了欧洲药品管理局（European Medicine Agency, EMA）、美国食品药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）、美国药典（U.S. Pharmacopeia, USP）通则〈381〉/〈1381〉/〈1663〉/〈1664〉等相关指导原则、标准及有关专著，重点阐述药品与密封件的相容性，旨在指导药品生产企业系统、规范地进行密封件与药品的相容性研究。药品生产企业应基于药品的剂型、给药途径的风险程度及其与密封件发生相互作用的可能性，评估可能的安全性风险，并根据风险程度设计、进行相容性研究。

本指导原则在附件中列出了密封件慎用的添加剂品种清单，目的是提醒密封件生产企业和药品生产企业予以足够的重视；密封件生产企业在密封件的生产过程中尽量避免使用慎用清单的添加剂，并注意可用添加剂的使用量，在密封件生产的源头控制风险；药品生产企业在密封件的选择及相容性研究中重点关注慎用清单所列添加剂与可用添加剂超量使用可能引入的安全性风险。

本指导原则的起草是基于现行法规和标准体系，以及对该问题的当前认知，其他方法如经验证科学合理也可采用。同时，随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本指导原则将不断修订并完善。

2. 密封件

2.1 密封件的分类及用途

2.1.1 橡胶类密封件

橡胶由生胶制备，生胶是一类线型柔性高分子聚合物；其分子链柔性好，经硫化后形成网状结构，在外力的作用下可产生较大形变，除去外力后能迅速恢复原状；橡胶的特点是在很宽的温度范围内具有优异的弹性，所以又称弹性体；由于成型时发生不可逆的交联反应，橡胶也被称为热固性弹性体。另，天然橡胶不在本文讨论之列，本文只讨论合成橡胶。

药品包装常用的橡胶材料主要有：聚异戊二烯橡胶、丁基橡胶、卤化（氯化/溴化）丁基橡胶、硅橡胶、三元乙丙橡胶等；按照橡胶组件的结构，可分为：有隔层密封件、无隔层密封件；按照加工工艺，可分为：覆膜工艺、涂膜工艺和镀膜工艺等。

2.1.2 热塑性弹性体密封件

热塑性弹性体是具有类似于橡胶特性的热塑性材料，在常温下显示橡胶的高弹性，在高温下又能塑化成型的高分子材料。热塑性弹性体按照制备方法分为共聚型（化学合成型）热塑性弹性体和共混型（橡胶共混型）热塑性弹性体。按照化学结构可分为苯乙烯系嵌段共聚类（Styreneic block copolymers, SBCs）、聚氨酯类（Thermoplastic polyurethanes, TPU）、聚酯类（Thermoplastic polyethylene elastomer, TPEE）和聚烯烃类（Thermoplastic polyolefin , TPO）等。TPU、TPEE、TPO等，在医疗器械领域广泛应用；目前用于药品密封件的热塑性弹性体主要是以苯乙烯嵌段聚合物为主的共混体系、高分子弹性体和塑料通过动态硫化的共混体系。

2.1.3 药品包装用密封件

按照药品的剂型及给药途径，密封件可分为：注射剂用密封件、吸入制剂用密封件、液体（口服/外用）制剂用密封件，其他制剂用密封件等。

注射剂用密封件有：注射液用卤化（氯化/溴化）丁基橡胶塞，注射用无菌粉末用卤化（氯化/溴化）丁基橡胶塞，注射用冷冻干燥用卤化（氯化/溴化）丁基橡胶塞，药用合成聚异戊二烯垫片，预灌封注射器用氯（溴）化丁基橡胶活塞，预灌封注射器用聚异戊二烯橡胶针头护帽，笔式注射器用氯（溴）化丁基橡胶活塞和垫片等。

吸入制剂用密封件如气雾剂阀的内、外密封圈，其材料主要为三元乙丙橡胶（Ethylene propylene diene monomer, EPDM）和热塑性弹性体密封圈。

其他液体制剂用密封件有硅橡胶垫片等。

2.2 密封件配合（方）与加工工艺

2.2.1 橡胶密封件

通常情况下，橡胶密封件生产企业根据成品的性能要求，考虑加工工艺等因素，选择确定橡胶材料和各种配合剂的类型及其用量。

2.2.1.1 配合体系

一个完整的橡胶配合体系包括生胶体系、硫化体系、补强填充体系、软化体系、防老体系、着色体系。

1）生胶体系：称之为母体材料或基体材料；是用化学合成的方法制得的未经过任何加工的高分子材料。如，异戊二烯橡胶、丁基橡胶、卤化（氯化/溴化）丁基橡胶、乙丙橡胶等。

2）硫化体系：其与橡胶大分子起化学作用，使橡胶线型大分子交联形成空间网状结构，提高橡胶的性能及稳定形态。硫化体系包括硫化剂、硫化促进剂和硫化活性剂。

① 硫化剂：是指在一定条件下能使橡胶发生交联的物质。目前常用的硫化剂有硫磺、含硫化合物、过氧化物、酚醛树脂和金属化合物等。

② 硫化促进剂：是指能加快硫化速率、缩短硫化时间的物质，简称促进剂。使用促进剂可减少硫化剂的用量，或降低硫化温度，并可提高硫化胶的物理机械性能。

③ 硫化活性剂：是指能增加促进剂活性，从而减少促进剂用量或缩短硫化时间，改善硫化胶性能的物质，简称活性剂。活性剂多为金属氧化物，常用的有氧化锌、氧化镁等。

3）补强填充体系：包括补强剂和填充剂，它们可以提高橡胶的力学性能，改善加工工艺性能。补强剂是指可提高橡胶物理机械性能的物质，常用的补强剂有天然气炭黑、白炭黑（二氧化硅）和其他矿物填料；填充剂是指在胶料中起增加容积作用的物质，常用的填充剂有碳酸钙、煅烧高岭土（水合硅酸铝）、滑石粉（硅酸镁）等。

4）软化体系：是一类分子量较低的化合物，其能够降低橡胶制品的硬度和混炼胶的黏度，改善加工工艺性能。常用的有药用凡士林、低分子聚乙烯（如聚乙烯蜡）等。

5）防老体系：是指能防止和延缓橡胶老化，提高橡胶制品使用寿命的化学物质；也称为防老剂。主要有酚类1010、1076等。

6）着色体系：主要是为了调整橡胶制品的标识色，常用的着色剂有氧化铁（红色）、钛白粉（白色）、天然气炭黑（灰色）等。

2.2.1.2 加工工艺

橡胶密封件的制备过程一般包括混炼、压延或压出、硫化、冲切、清洗、包装等工序。

1）混炼：是指将各种配合剂混入生胶中制成质量均匀的混炼胶的工艺过程。

2）压延：是指利用压延机辊筒之间的挤压力作用，使混炼胶发生塑性流动变形，最终制成具有一定断面尺寸和几何形状的片状材料的工艺过程。

3）压出：是指混炼胶在压出机机筒和螺杆间的挤压作用下，连续地通过一定形状的口型，制成各种复杂断面形状的半成品的工艺过程。

4）硫化：是橡胶密封件的成型工序；是指混炼胶在一定的压力和温度下，橡胶大分子由线型结构变成网状结构的交联过程。硫化后的橡胶由塑性的混炼胶转变为高弹性的交联橡胶，从而获得更完善的物理机械性能和化学性能。硫化方法主要有注射模压工艺和常规模压工艺。

5）冲切：将硫化好的成片橡胶密封件用冲切设备冲成单只产品。

6）清洗：使用纯化水或注射用水对橡胶密封件进行清洗、硅化，然后干燥（灭菌）；清洗后会加入适量二甲基硅油（以下简称硅油）硅化，使橡胶密封件滑爽、走机顺畅。

7）包装：在C+A洁净区域，用双层塑料洁净袋包装（免清洗橡胶塞应使用无菌袋），然后移到外包装间纸箱封装。

2.2.1.3 丁基胶塞的典型制造过程

1）丁基胶塞的工艺流程图

2）覆膜丁基胶塞的工艺流程图

2.2.2 热塑性弹性体密封件

热塑性弹性体密封件在高温时可以像塑料一样采用注压、挤出、吹塑、模压等加工工艺。热塑性弹性体一般为多相结构，至少由两相组成，各相的性能及其之间的相互作用将决定热塑性弹性体的最终性能。

2.2.2.1 配方体系

用于药品密封件的热塑性弹性体主要有两种：1）A-B-A苯乙烯嵌段聚合物系热塑性弹性体；2）高分子弹性体和塑胶动态硫化热塑性弹性体。

一个完整的热塑性弹性体配方体系包括弹性相、塑胶相、增塑剂、填充剂、抗氧化剂等。

1）弹性相：苯乙烯嵌段聚合物为主的共混体系的A-B-A结构中，B嵌段为弹性相，常见的有聚丁二烯、聚异戊二烯等。高分子弹性体和塑胶通过动态硫化（交联）的共混体系中的弹性相是已交联的高分子弹性体颗粒，常用的有三元乙丙共聚物、乙丙共聚物、异丁聚合物/卤代乙丙共聚物、丙烯腈丁二烯共聚物等。

2）塑胶相：苯乙烯嵌段聚合物为主的共混体系的A-B-A结构中，聚苯乙烯A嵌段为塑胶相。此外，热塑性弹性体为了达到所要求的物理强度及抗温性，一般需要和塑胶共混，常用的共混塑胶是聚烯烃类，如，聚丙烯、聚乙烯等，根据需要也可以使用其他塑胶。

3）增塑剂：为了提高弹性，降低硬度，热塑性弹性体通常含有增塑剂。常用的增塑剂有矿物油和合成基础油等。

4）填充剂：苯乙烯嵌段聚合物为主的共混体系通常不加填充剂，但在特殊情况下也会加填充剂。热塑性弹性体中常用的填充剂和橡胶类似，主要有碳酸钙、煅烧高岭土（水合硅酸铝）、滑石粉（硅酸镁）等。

5）抗氧化剂：因热塑性弹性体的共混和成型都在高温下进行，一般都会在共混时加入抗氧化剂以防止材料氧化降解。主要抗氧化剂有酚类抗氧剂，如2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚或者二丁基羟基甲苯，屏蔽酚无灰抗氧剂[3-（3,5-二叔丁基-4-羟基苯基）丙烯酸异辛酯]等。协同抗氧化剂如亚磷酸三（2,4-二叔丁基苯基）酯等。

6）硫化剂：用于动态硫化热塑性弹性体中高分子弹性体的交联。硫化剂取决于所用的交联高分子弹性体，如果高分子弹性体是三元乙丙共聚物，硫化剂可用酚醛树脂、有机过氧化物和硅氢加成反应硫化系统。

2.2.2.2 加工工艺

1）共混：

简单共混：指将各种配料混合充分而制成质量均匀的共混物的过程。苯乙烯嵌段聚合物为主的共混体系是通过共混工艺制得，共混在高于塑胶熔点的温度下进行。

动态硫化共混：高分子弹性体在高温和高剪切力下与融化的塑胶共混的同时发生交联，交联后的弹性体被高剪切力绞碎成颗粒后分散在塑胶中。理想的颗粒大小在5微米以下，圆球形状。高分子弹性体和塑胶动态硫化的共混体系是通过动态硫化工艺制得的。

2）注塑成型：将融化的原料以注塑成型的工艺注入模具中冷却成型。成型通常在洁净室中进行。

3）包装：用双层无菌塑料袋包装，然后移到外包装间纸箱封装。

2.2.2.3 热塑性弹性体密封件的典型制造过程

 

 

2.3 密封件的主要性能及质量指标

根据密封件的实际使用要求，其检测项目和检测内容会有所不同。通常的检测项目和常用的测试方法包括：

a. 物理和化学鉴别：灰分测试、红外光谱法（IR）等；

b. 通用性能测试：不溶性微粒、易挥发性硫化物、邵氏A硬度、穿刺力、穿刺落屑、自密封性等；

c. 化学性能：澄清度与色泽、紫外吸光度、易氧化物、pH变化值、不挥发物、电导率、重金属、铵离子、锌离子等；

d. 生物性能：溶血、热原、急性全身毒性试验等；

e. 功能性：预灌封注射器用橡胶活塞的启动力、持续推动力等。

对于具体的密封件产品，详细的测试项目和测试方法可参考相应的YBB标准或其他等同标准。

从配方组成和制造工艺可以看出密封件成分复杂多样，而密封件的质控项目也只是针对常规配方工艺的通用性项目，并不能对所有可能的影响药品质量安全的因素进行控制。因此，药品生产企业须与密封件生产企业建立良好的紧密的联系，了解拟用密封件中存在的可能引入药品中需要进行研究及控制的项目，建立有针对性的密封件内控质量标准。

2.4 密封件的选择及确认原则

药品生产企业在选择包装密封件时应以其对药品的包装、储存、运输和使用中起到保护药品质量稳定、实现给药目的为原则，在确认包装密封件时则应有与药品相容性研究结果的支持。

密封件生产商在进行配方设计和开发时，应依据相关的法律法规选择符合食品、医药品的配合（方）体系和用量，并能确保密封件产品配方的一致性和生产加工工艺的稳定性；且其产品质量应符合国家YBB标准或其他等同标准，特别是安全性控制指标不能低于YBB标准。

药品生产企业在选择医药用密封件产品时，应对密封件产品的质量及其生产商的质量保证体系进行评估。应了解密封件产品执行的质量标准（如《国家药包材标准》（2015年版）或等同标准）和质量保证体系（如ISO15378或等同标准）等，选用标准符合性好，质量保证体系完善、信誉好，能够建立良好沟通、预见有产品适用性的密封件生产商的产品。

然后，再从药品与密封件相容性研究的角度收集密封件的基体材料和配合剂信息，评估密封件生产商使用的基体材料和配合剂的种类及其添加量是否符合相关的法律法规，并通过审计要求密封件生产商确保密封件产品的配合和加工工艺稳定，如有变更应及时通知药品生产企业。

最后，进行密封件的选择及确认研究；包括体内外生物反应性试验，以及与药品的相容性研究。通过估评基体材料和配合剂的质量，以及体内外生物反应性试验选择密封件，根据与药品的相容性研究及安全性评估结果确认密封件是否适用于该特定药品及预期的临床使用方式，并做出密封件适合或不适合包装相应药品的结论。如经研究确认密封件适合包装相应的药品，则最终确定选用密封件生产商的产品名称、型号、规格及质量标准。

另外，建议药品生产企业采用专属性强的检测方法，加强密封件的质量控制；如研究常规提取试验方法、制定常规提取试验可提取物的可接受标准；用可提取物检测的高效液相色谱-二极管阵列（HPLC-DAD）、气相色谱-质谱（GC-MS）、电感耦合等离子体-质谱（ICP-MS）或者电感耦合等离子体原子发射光谱（ICP-OES）的图谱进行密封件质量的定性、定量评估，并建立常规提取试验可提取物质量标准与迁移试验浸出物安全性水平的相关性。

3. 药品与密封件发生相容性风险分级

根据药品的剂型、临床给药途径，制剂处方的物理形态及理化性质，以及与所用包装密封件发生相互作用的可能性，可将药品的使用风险分为最高风险（直接接触人体组织或进入血液系统）、高风险和低风险几个等级；可将药品与包装密封件发生相互作用的可能性分为高风险（液体制剂）、中等风险和低风险几个等级。实际应用和相关研究表明：吸入气雾剂、喷雾剂及溶液剂，注射液与包装密封件发生相互作用的可能性更高，风险更大；因此，对吸入制剂、注射液，特别要注意进行药品与包装密封件的相容性研究。对其他液体制剂，可在进行相关风险分析评估的基础上，酌情进行与包装密封件的相容性研究。表1列出了不同给药途径药品的风险分级及其与包装组件发生相互作用的可能性。表2列出了不同剂型药品常用的密封件。

表1  不同给药途径药品的风险分级及其与包装组件

发生相互作用的可能性